【病例分享】NGS助力儿童罕见肝脾淋巴瘤精准诊疗
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会（CRHA-COC）第六届学术大会暨第二届委员会成立大会上，武汉儿童医院肿瘤科陈开澜教授分享了一例儿童肝脾T细胞淋巴瘤病例。治疗过程中，临床对患者血浆和骨髓进行了动态监测，为疗效评估以及后续的移植巩固治疗提供了重要参考。这一案例充分体现了NGS技术在儿童肿瘤诊断和治疗中的应用价值。
肝脾T细胞淋巴瘤 (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) 是一种罕见的外周T细胞淋巴瘤，临床进展迅速，预后差。诊断困难，易与其他T细胞淋巴瘤混淆。大剂量化疗后进行造血干细胞移植可能是有效的治疗方法。移植前后清除体内微小残留病变（MRD）或可提高移植效果[1]。
案例详情
2023年5月，一名9岁男童因双下肢瘀斑、腹胀、发热等症状在武汉儿童医院肿瘤科就医。患者全身皮肤可见瘀斑，以下肢为主，双侧颈部、腋下和腹股沟可触及黄豆大小的淋巴结，腹部膨隆，肝脏右肋下5cm，脾脏入盆达脐下3cm，质硬。
诊断详情
实验室检查：明显的三系减少，白蛋白轻度下降，LDH 654U/L↑，凝血轻度异常。
影像学检查： 腹盆MRI显示肝脾大。CT显示双肺肺炎，右肺下叶部分肺实变，左侧胸腔少许积液。骨显像显示双侧顶骨局部骨质代谢轻度异常活跃。B超提示肝右肋下平脐，肝门部多发淋巴结肿大，巨脾。
骨髓细胞学（M）：骨髓增生明显活跃，原始细胞比例占46%。
骨髓活检病理：造血组织增生极度活跃，粒系增生减低，红系增生，淋巴细胞弥散性增生，细胞核偏幼稚。病理考虑为T细胞淋巴瘤（肝脾T细胞淋巴瘤？肠道相关T细胞淋巴瘤？）。
骨髓免疫分型(I)：存在33.4%的异常T淋巴细胞，表达CD2、CD3、CD7（dim）、CD16、TCRγδ。考虑为恶性T淋巴细胞可能性大。
骨髓细胞遗传学(C)：染色体核型：46xy
骨髓分子生物学(M)：TCR存在单克隆峰，存在T细胞来源细胞群体，需要考虑相关疾病鉴别。取血浆、骨髓、组织，以及口腔拭子对照样本进行NGS检测，检测到STST5B、CTCF、KDM6A突变（图1）。STST5B突变被NCCN指南推荐用于检测肝脾T细胞淋巴瘤，在肝脾T细胞淋巴瘤患者中发生频率为31%[2]，该患者突变图谱符合肝脾T细胞淋巴瘤，并提示伴有骨髓侵犯。
图1. 患者肿瘤突变情况
2023年6月，普外科行全脾切除术+脾脏病损切除术+开放性肝活组织检查，结合病史明确诊断符合肝脾T细胞淋巴瘤，骨髓侵犯 （IV期），伴STAT5B基因突变。
治疗详情
2023年6月15日，患者接受了CHOEP化疗方案，化疗过程顺利，MRD降低至12.3%。查阅文献发现，非CHOP诱导优于CHOP/CHOP样诱导[3]，因此患者于2023年7月5日接受了ICE方案治疗，化疗过程顺利，MRD进一步降低至1.5%。根据NCCN指南，后续治疗包括阿糖胞苷、大剂量甲氨蝶呤在内的ALCL方案。鉴于KDM6A是在多种人类疾病中常发生突变的组蛋白修饰基因之一，因此在9月5日至10月19日期间增加西达本胺，最终实现MRD基本清除（<0.1%）。11月，PET-CT、MRI、骨髓形态学均未见异常，NGS MRD基本清零。完全缓解后，患者接受了骨髓TOMO放疗和CTX+ATG预处理，随后进行了无关供者9/10位点相合异基因造血干细胞移植。此外患者还接受了脾切除，这有助于改善其生存，优化后续治疗效果[4]。
图2. 血浆、骨髓动态监测结果
结语
本案例充分展示了NGS技术在儿童肿瘤诊断和治疗中的关键应用价值，引发了儿童肿瘤专家们的深入讨论。NGS技术在儿童肿瘤的预后评估和诊断方面发挥着重要作用，它还有助于医生实时监控肿瘤的进展和复发情况。通过NGS的监控指导，及时调整治疗方案，可以提高治疗效果，为儿童的健康和生命安全保驾护航。
本病例使用了世和基因血默胜™大Panel辅助诊断。
参考文献
[1]刘朵平, 田卫伟, 马梁明, 等. 肝脾 T 细胞淋巴瘤诊治进展[J]. 中华临床医师杂志: 电子版, 2017 (1): 127-131.
[2] Part of the Cancer Treatment and Research book series (CTAR,volume 176)
[3] Klebaner D, Koura D, Tzachanis D, et al. Intensive induction therapy compared with CHOP for hepatosplenic T-cell lymphoma[J]. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2020, 20(7): 431-437. e2.
[4] Bojanini L, Jiang L, Tun A J, et al. Outcomes of hepatosplenic T-cell lymphoma: the mayo clinic experience[J]. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2021, 21(2): 106-112. e1.
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